Manuale di Chirurgia Plastica Ricostruttiva ed Estetica

A causa della sua infausta aggressività, il melanoma è senz’altro il tumore cutaneo più conosciuto. Se le prime attestazioni note risalgono a Ippocrate nel V sec. a.C., i primi segni riconducibili a melanomi sono stati identificati in alcune mummie peruviane databili intorno ai 2000 anni fa. Il primo chirurgo a rimuovere chirurgicamente un melanoma per scopi terapeutici fu John Hunter, mentre si deve al medico francese Rene Laennec, la prima descrizione e definizione di melanoma agli inizi del XIX secolo ¹.
Il melanoma deriva da un’incontrollata proliferazione dei melanociti, ossia quelle cellule cutanee adibite alla produzione di melanina. Raramente, oltre che a livello cutaneo, può insorgere in altri tessuti pigmentati, quali le mucose, o a livello oculare ².

L’incidenza del melanoma ha presentato un andamento crescente negli ultimi decenni, mentre i livelli di mortalità registrati si sono stabilizzati su valori costanti. L’incidenza annua maggiore si registra in Oceania, dove raggiunge i 50 casi su 100.000 abitanti, mentre negli Stati Uniti è stimata attorno al 21,8/100.000. Il continente europeo mostra una considerevole variabilità d’incidenza che spazia dai 12-35 casi annui/100.000 dei paesi nordici ai 3-5/100.000 delle coste mediterranee ³.
Notevoli differenze epidemiologiche si riscontrano anche in Italia, ove le regioni del Centro-Nord registrano tassi d’incidenza due volte più elevati rispetto al Meridione. In particolare, dati preoccupanti derivano da un recente studio eseguito in Toscana nell’Area Vasta Nord-Ovest di Livorno, in cui sono stati registrati valori d’incidenza relativa di melanoma tra i più elevati al mondo ⁴. Nella media italiana, il melanoma rappresenta il secondo tumore più frequente nella popolazione maschile sotto i 50 anni e il terzo nella popolazione femminile sotto i 50 anni, con un trend d’incidenza in crescita.

Tra i fattori di rischio, vanno considerati innanzitutto quelli predisponenti individuali, ossia la razza caucasica e i fototipi I e II secondo la classificazione di Fitzpatrick ⁵. Poiché i melanomi insorgono da nevi preesistenti, nel 22-57% dei casi il numero di nevi posseduti rappresenta il fattore predisponente di più alto impatto. La familiarità è un altro fattore di rischio, poiché circa il 10% dei pazienti presenta uno o più familiari di primo grado affetti da melanoma ⁶. Vi sono inoltre alcune condizioni patologiche predisponenti, quali il nevo congenito, la lentigo maligna, la sindrome del nevo atipico, la sindrome del nevo displastico, e lo Xeroderma Pigmentosum. Il principale fattore di rischio esterno è costituito dalle radiazioni solari UVB e UVA, in particolare per quanto riguarda esposizioni intense e intermittenti, fino alle ustioni ⁷.
La sede d’insorgenza più comune è rappresentata nella popolazione femminile dagli arti inferiori e nei soggetti maschili dal tronco e arti superiori. Nel 15% dei casi, il melanoma può insorgere in sedi diverse dalla cute, quali la congiuntiva, la coroide oculare e le mucose genitali, quelle del tratto gastroenterico e degli epiteli respiratori. Estremamente rari sono i melanomi a insorgenza da organi profondi.

Il melanoma presenta 4 tipi di presentazioni cliniche, corrispondenti ad altrettanti tipi istologici, tutti accomunati da una proliferazione atipica melanocitaria. La proliferazione parte dalla giunzione dermo-epidermica, ha un’iniziale diffusione orizzontale con un successivo approfondimento verticale verso il derma e i tessuti sottostanti.

• Melanoma a crescita superficiale: rappresentando circa il 70% dei casi, si configura come la forma di melanoma più frequente. Tende a comparire sulle aree fotoesposte di soggetti tra i 40 e i 50 anni di età. Si presenta come una macchia pigmentata, in genere asimmetrica con bordi definiti ma irregolari, con possibili discromie e variazioni nelle dimensioni e nella pigmentazione. Un alone eritematoso circostante, o aree acromiche centrali, indicano una risposta immunologica del paziente alle cellule cancerose. È frequente la possibilità che il paziente riferisca d’avere come la “sensazione di percepire la presenza del nevo”. Istologicamente, la lesione presenta una iniziale fase di crescita lenta superficiale, in cui, a partire dallo strato basale, l’epidermide viene invasa da melanociti atipici pagetoidi. Segue una fase di crescita accelerata verticale, in cui il derma viene invaso da melanociti aggregati in nidi. Clinicamente, in questa seconda fase, possono comparire ulcerazioni, nodularità e sanguinamenti.
• Melanoma nodulare: si riscontra nel 10-15% dei casi. È caratterizzato da una crescita istologica verticale precoce che comporta l’invasione del derma verso i tessuti sottostanti e ne determina una prognosi peggiore rispetto a quei tipi di melanoma che iniziano con una crescita radiale. Si manifesta come un nodulo rilevato pigmentato con discromie e ulcerazioni precoci.
• Melanoma insorto su lentigo maligna: rappresenta circa il 10% dei casi e predilige il sesso femminile in età avanzata (> 60 anni), colpendone principalmente viso e collo. Come si evince dal nome, è la forma di melanoma che evolve da una precedente lentigo maligna di Hutchinson-Dubreuilh. Compare come una macchia pigmentata dai bordi irregolari e con dimensioni che possono variare da 1 mm a > 1 cm. All’esame istologico non è raro riscontrare una proliferazione melanocitaria lungo la giunzione dermo-epidermica, fino al coinvolgimento dei dotti delle ghiandole e dei follicoli pilo-sebacei. La comparsa di noduli ed erosioni indica l’evoluzione verso una crescita verticale.
• Melanoma lentigginoso acrale: è la forma più rara, poiché viene riscontrata nel 5% dei casi circa. Come da definizione, insorge su mani e piedi. Quando è subungueale, si osserva una banda longitudinale iperpigmentata della lamina ungueale con coinvolgimento del perionichio. Similmente si presenta nella variante a crescita superficiale, con una fase di crescita radiale prolungata seguita da una fase verticale invasiva. Tuttavia, già in fase superficiale precoce, comporta una prognosi peggiore.

Il melanoma amelanotico rappresenta una variante clinica ipopigmentata-acromica che tipicamente si presenta nella forma nodulare, ma che può anche presentarsi nelle restanti 3 forme.
Questa suddivisione del melanoma in 4 tipologie cliniche risale agli anni ’60, grazie al lavoro di Wallace Clark, Vincent McGovern, Martin Mihm, Richard Reed e altri ^8-10.
Nel 2006, la WHO (World Health Organization) ha riconosciuto alcune nuove tipologie di melanoma ¹¹, tra cui il melanoma desmoplastico – caratterizzato da ipopigmentazione e melanociti capaci di produrre collagene – il melanoma insorto su nevo blu, il melanoma insorto su nevo congenito gigante, il melanoma dell’infanzia, il melanoma nevoide e il melanoma persistente.
Nel sospetto di melanoma della cute, va posta la diagnosi differenziale così da poter escludere le lesioni cutanee pigmentate benigne (nevi, cheratosi, ecc.) e altre lesioni cutanee tumorali che possono presentare pigmentazione come il carcinoma basocellulare, il cheratoacantoma e alcune neoformazioni vascolari. Una lesione è considerata clinicamente sospetta per melanoma in base al concetto dell’ugly duckling (dall’inglese “brutto anatroccolo”), secondo il quale tutti i nevi di un individuo presentano una tendenza armonica ad assomigliarsi, mentre un melanoma tende a uscire dal pattern nevico del soggetto. Più schematica risulta la regola dell’“ABCDE”, un acronimo che descrive le caratteristiche cliniche di una lesione sospetta: Asimmetria, Bordi irregolari, Colore policromo, diametro > 6 mm ed evoluzione temporale per dimensioni, forma, colore o superficie ¹². Il sospetto clinico va approfondito tramite attento esame dermatoscopico che porrà le indicazioni per successivi controlli ravvicinati nel tempo e documentazione digitalizzata (la cosiddetta “mappatura dei nei”) o asportazione chirurgica e analisi istologica.
La biopsia escissionale deve essere eseguita chirurgicamente a lama fredda, assicurando l’integrità del pezzo asportato e un margine minimo di tessuto sano circostante (1-2 mm), orientata longitudinalmente alle vie linfatiche sottostanti. Tali accorgimenti consentono una ridotta alterazione del drenaggio linfatico dell’area, limitando quindi alterazioni che potrebbero compromettere la ricerca di un eventuale linfonodo sentinella. In casi eccezionali, come sedi di valore estetico particolare – quale il viso – o lesioni sospette particolarmente ampie, le linee guida AIOM 2019 ¹³ raccomandano una biopsia incisionale, un’asportazione totale non seguita da ricostruzione definitiva o l’esecuzione della biopsia del linfonodo sentinella contestualmente all’escissione primaria.

Unicamente l’esame istologico potrà porre diagnosi definitiva di melanoma e indicare i successivi step terapeutici necessari, tenendo conto delle caratteristiche della lesione.
La caratterizzazione della fase di crescita del melanoma deve far parte del referto dell’esame istologico, poiché una fase verticale rappresenta l’avvenuta acquisizione di capacità metastatica. L’indice mitotico, ossia il numero di mitosi/mm2 è un’ulteriore dettaglio che va riportato nel referto istologico, nonostante non sia stato incluso tra i parametri dell’ultima edizione del sistema TNM dell’AJCC VIII, (American Joint Committee on Cancer) ¹⁴.
Alla fine degli anni ’60, Clark 9 introdusse la prima classificazione microscopica del melanoma a scopo stadiante, in cui si misurava il livello di invasione del derma (Tab. I).

TABELLA I.
Classificazione microscopica di melanoma secondo Clark.

I livelli di Clark non sono più inclusi tra i fattori prognostici del melanoma indicati dall’AJCC; nonostante ciò, la loro definizione è obbligatoria nei referti istologici.
Il vigente sistema di classificazione e stadiazione TNM prende in considerazione altri parametri, tra cui il più importante è considerato il livello di spessore del melanoma secondo Breslow ¹⁵, mediante il quale viene misurata, in mm, la distanza massima dallo strato granuloso dell’epidermide al punto di maggior infiltrazione del tumore. Nei casi di lesioni ulcerate, la misurazione parte dal fondo dell’ulcera.
L’ulcerazione, valutata microscopicamente, è un ulteriore fattore obbligatoriamente presente nel referto istologico e che influisce nella classificazione vigente dei melanomi ¹⁴. Viene definita dalla mancanza dell’epidermide in tutti i suoi strati, dalla presenza di fenomeni reattivi e dall’iperplasia reattiva, o ipoplasia, dell’epidermide circostante.
Ulteriori caratterizzazioni riportate nei referti istologici sono la presenza di linfociti infiltranti il Tumore (TILs), cui è stata associata una prognosi favorevole, capacità predittiva positiva di linfonodo sentinella e sopravvivenza ¹⁶; mentre, l’eventuale regressione del tumore, con associata infiltrazione di cellule della risposta infiammatoria, ha un ruolo prognostico tuttora dibattuto.
Nell’analisi del pezzo istologico sospettato per melanoma, rientra anche un’analisi genetica alla ricerca delle mutazioni somatiche più comunemente riscontrate in questa tipologia di tumore. Nel 70-80% dei casi sono mutazioni che portano l’UV signature, ossia sostituzioni C > T dipendenti dall’effetto mutageno dei raggi UV. Sono stati identificati 3 comuni sottotipi molecolari di melanoma, con mutazioni cancerogene dei seguenti geni: BRAF, RAS (soprattutto NRAS) e i cosiddetti non-BRAF/non-RAS ¹⁷.
Nel procedere a una classificazione, e quindi stadiazione, del melanoma, si pone attenzione alla valutazione della presenza clinica e/o istologica di metastasi linfatiche (N) e disseminate (M). All’analisi istologica viene identificata l’eventuale presenza di microsatellitosi, ossia microscopiche metastasi cutanee, e/o sottocutanee, nei pressi della lesione primitiva, in discontinuità con il restante tessuto tumorale, ma senza fibrosi o cellule infiammatorie interposte ¹⁸. Ha valore prognostico sfavorevole ed è un fattore che anche singolarmente basta a definire uno stadio III.
Noduli pigmentati, o acromici, che si presentano entro 2 cm di distanza dal tumore primitivo, sono identificati come metastasi satelliti; mentre sono definite metastasi in transit i noduli tumorali secondari che compaiono lungo il percorso linfatico che collega la lesione primitiva alla sua prima stazione linfonodale. Tutte le precedenti definizioni di metastasi rientrano sotto la categoria N del sistema TNM.
Nella definizione della categoria metastatica M del TNM vigente, rientra il valore ematico di LDH (lattatodeidrogenasi) con valenza prognostica. Le Tabelle II-IV riassumono la classificazione TNM dei melanomi illustrata dalle linee guida AIOM vigenti, mentre la Tabella V riporta il modello della stadiazione patologica in base ai dati pTNM.

TABELLA II.
Valutazione del parametro T della classificazione TNM per melanoma secondo le linee guida AIOM 2019.

TABELLA III.
Valutazione del parametro N della classificazione TNM per melanoma secondo le linee guida AIOM 2019.

TABELLA IV.
Valutazione del parametro M della classificazione TNM per melanoma secondo le linee guida AIOM 2019.

TABELLA V.
Classificazione e stadiazione patologica dei melanomi secondo le linee guida AIOM 2019.

I melanomi uveali e i melanomi di origine mucosa presentano progressioni cliniche, indicazioni terapeutiche e prognosi diverse da quelle del melanoma cutaneo, descritte separatamente nelle linee guida vigenti.

Le linee guida AIOM 2019 ¹³ rappresentano lo strumento più aggiornato a disposizione del medico che deve gestire un caso di melanoma.
Il trattamento elettivo di un melanoma consiste nell’asportazione completa della lesione primitiva, con margini di escissione di ampiezza variabile in base al livello di infiltrazione secondo Breslow: 5 mm per i melanomi in situ, 1 cm per infiltrazioni fino a 2 mm e 2 cm quando lo spessore del melanoma è > 2 mm. I 2 cm di margine vengono raccomandati inoltre per le exeresi delle recidive locali su cicatrice.
L’analisi del linfonodo sentinella (LS) rappresenta l’eventuale successivo step di stadiazione chirurgica, indicato in tutti i melanomi di profondità > 1 mm e nei casi pT1b. Il riscontro di estesi fenomeni di regressione (> 75%), può rappresentare un’indicazione aggiuntiva alla biopsia del linfonodo sentinella (BLS), anche in melanomi pT1a, opzione che deve essere discussa col paziente in questi casi. Il video 1 illustra la tecnica chirurgica di allargamento di escissione di un melanoma e la ricerca del LS, che viene eseguita tramite linfoscintigrafia dinamica, la quale prevede l’iniezione del mezzo radiotracciante in prossimità dell’escissione del melanoma e l’identificazione, attraverso imaging radiografico, della regione e della profondità in cui è sito il LS. La BLS si esegue, quindi, tramite ausilio di una sonda che capta il radiotracciante concentrato nei linfonodi sentinella, i quali solitamente vengono asportati in numero di 1-5. La tecnica del blue-dye rappresenta una metodica di ricerca del LS simile, ma è risultata di sensibilità inferiore al radiotracciante e non viene consigliata delle linee guida vigenti.
La positività del LS non è condizione sufficiente e necessaria per l’esecuzione di una linfadenectomia. Difatti, le più recenti evidenze scientifiche hanno posto in dubbio l’effettiva efficacia della dissezione linfonodale completa nel prolungare la sopravvivenza dei pazienti affetti da melanoma, mentre sono ben note le problematiche associate a tale procedura, come la cellulite e il linfedema iatrogeno ¹⁹. Nella flow-chart decisionale per la programmazione di un’eventuale linfadenectomia, è indicata la consultazione del nomogramma concepito da Rossi et al. del gruppo IMI (Italian Melanoma Intergroup), presente nelle linee guida AIOM 2019 ²⁰. Tale algoritmo decisionale assegna un punteggio da 0 a 100 al paziente, prendendo in considerazione il sito d’insorgenza, lo spessore del melanoma, il numero totale, la positività e la qualità d’infiltrazione metastatica dei LS estratti. In base al punteggio ottenuto, si evince un indice di probabilità di positività di linfonodi extra-LS.
La terapia chirurgica può essere affiancata o sostituita, in casi di stadio III non operabile o IV, da Interferone α, chemioterapici adiuvanti (Ipilimumab, antiPD1, BRAF inibitori, MEK inibitori) e immunoterapici (IL-2). La radioterapia adiuvante può essere applicata in alcuni casi selezionati. Tali ulteriori soluzioni terapeutiche verranno discusse da un gruppo multidisciplinare dedicato (“Tumor Board” o “Melanoma Unit”) alla luce dei referti istologici del melanoma e dei linfonodi asportati, oltre che delle condizioni generali del paziente.
Qualora il paziente presenti un melanoma a partenza da un arto con associate metastasi in transit, l’exeresi chirurgica rappresenta il trattamento di prima linea. Se tali metastasi in transit si presentano in numero elevato e inoperabile, il chirurgo ha a disposizione ulteriore metodiche di trattamento locoregionale: elettrochemioterapia, radioterapia e la perfusione ipertermica antiblastica, che consiste nell’isolamento vascolare e nella perfusione dell’arto con farmaci antiblastici e modificatori della risposta biologica, eseguito in anestesia generale.
Nel caso in cui siano presenti metastasi viscerali, il trattamento chirurgico può essere considerato ai fini palliativi (ad es., nel caso di metastasi sanguinanti a localizzazione intestinale) o allo scopo di allestimento di vaccini autologhi tramite prelievo di tessuto tumorale fresco ¹³.
La prognosi di un paziente a cui viene diagnosticato un melanoma è molto variabile, in primis in funzione allo stadio della patologia. Ulteriori fattori che influenzano la storia naturale del melanoma sono correlati al paziente: il sesso femminile e un’età giovanile sono in genere associati a una prognosi migliore. Anche la sede d’insorgenza influisce: sono state identificate particolari regioni anatomiche, definite BANS (upper Back, posterior Arm, posterior Neck, posterior Scalp) associate a prognosi più sfavorevole.
Il numero di melanomi insorti nello stesso paziente non costituisce un fattore prognostico, sebbene un’anamnesi personale positiva per melanoma aumenti la probabilità d’incidenza di ulteriori melanomi. In caso di melanoma multiplo, è indicato l’invio del paziente per un counseling genetico, per valutare la possibilità di eseguire un test genetico riguardo lo stato mutazionale di CDKN2A, gene associato ad altri tumori tra cui alcuni di insorgenza pancreatica ¹³.
Un programma di follow-up successivo al trattamento del melanoma ha come scopo l’individuazione più precoce possibile dell’eventuale ripresa della patologia, in assenza di evidenze scientifiche che ciò possa avere alcuna influenza sulla prognosi. Tale programma viene adattato in funzione allo stadio del melanoma (Tab. VI).

Il termine entro il quale avvengono la maggior parte delle ricadute è definito dal 5° anno postoperatorio, mentre il time-to-cure, cioè la probabilità di sopravvivenza a ulteriori 5 anni > 95%, può variare dai 6 ai 10 anni.
Nonostante la sua comprovata capacità invasiva e di diffusione, la sopravvivenza complessiva dei pazienti con melanoma, stimata a 5 anni, è del 92% e raggiunge il 99% se limitata ai soli melanomi asportati negli stadi iniziali. Scende al 65% quando sono coinvolti i linfonodi e non supera il 25% quando sono presenti metastasi viscerali ²¹.